Akadēmiskais centrs
Savu zinātnisko darbību Mārcis Sējējs veic Latvijas Organiskās sintēzes institūta (OSI) Organiskās sintēzes perspektīvo tehnoloģiju laboratorijā, kuru vada prof. Edgars Sūna. 2018. gadā Sējējs ieguva apbalvojumu kā jaunais zinātnieks – saņēma Latvijas Zinātņu akadēmijas (LZA) Mārtiņa Strautmaņa un Alfrēda Ieviņa balvu par savu maģistra darbu “Tetrazola hemiamināls kā hirāla palīggrupa”. Pašlaik jaunais zinātnieks turpina pētījumu, izstrādājot promocijas darbu, un saņem mecenāta SIA “Mikrotīkls” doktorantūras stipendiju, ko administrē LU fonds. Stipendijas mērķis ir atbalstīt talantīgus dabaszinātņu doktorantus un veicināt jomas attīstīšanu.
Pētījums ir saistīts ar organiskajām vielām un jaunu tīru enantiomēru iegūšanas metodi. Enantiomēri ir viena savienojuma izomēri, kas savā starpā ir spoguļattēli, bet nav sakrītoši (novietojot vienu uz otra). Bieži vien tiek izmantota enantiomēru-plaukstu analoģija, var teikt, ka labā un kreisā plauksta savā starpā ir enantiomēri. Abas plaukstas ir viena otras spoguļattēls, taču tās nav iespējams novietot tā, lai tās sakristu.
1.attēls. Plaukstas kā enantiomēri. (Avots: Hiralitātes pamati. Pieejams: www.chem.libretexts.org)
Kaut arī lielākā daļa vielas enantiomēru īpašības ir identiskas, viena no nozīmīgākajām atšķirībām ir to bioloģiskā aktivitāte. Vielas pretējie enantiomēri ar receptoriem visbiežāk saistās ar dažādu stiprumu, kas nozīmē, ka viens no enantiomēriem sniedz spēcīgāku efektu, kamēr otrs vājāku vai pilnīgi citādāku. Šīs parādības analoģijai atkal iespējams izmantot plaukstas – sasveicinoties ir acīm redzama saderības atšķirības, sniedzot rokasspiedienam labo vai kreiso roku. (sk. 2. att.)
2.attēls. Enzīma un enantiomēru mijiedarbība. (H.Engelking)
Pirmo reizi pastiprinātu uzmanību farmaceitiski aktīvu vielu enantiomēriem sāka pievērst pagājušā gadsimta 50-to gadu beigās, kad talidomīns tika pārdots kā nomierinošs līdzeklis grūtniecēm. Šai vielai iespējami divi enantiomēri (sk. 3. att.). Viens no tiem tik tiešām darbojās kā efektīvs nomierinošs līdzeklis, taču otrs izrādījās teratogēns (izraisīja mutācijas gaidāmajos bērnos). Kopš šī precedenta ļoti liela uzmanība tiek pievērsta visu farmaceitiski aktīvo vielu enantiomēriem (jāraksturo to visu bioloģiskā aktivitāte). Tāpēc pieaug pieprasījums pēc enantiomēri tīru savienojumu iegūšanas metodēm. Iegūstot vienu tīru vielas enantiomēru, nav jāraksturo pārējo enantiomēru bioloģiskā aktivitāte. Tādējādi tiek ietaupīts laiks un līdzekļi klīniskajiem pētījumiem, kas rada lielāko daļu no zāļu vielas izstrādes izmaksām.
3.attēls. Talidomīna enantiomēri.
Kaut gan šī problēma apzināta jau vairākas dekādes, vēl ar vien nav pieejams universāls risinājums enantiomēri tīru vielu iegūšanai. “Projektu pie enantioselektīvas sintēzes metožu izstrādes uzsākām sadarbībā ar vienu no pasaulē lielākajiem zāļu ražotājiem Pfizer. Mērķis bija izstrādāt metodi konkrētas klases enantiomēri tīru savienojumu iegūšanai. Nesen publicēts Pfizer citas darba grupas raksts, kur šī metode izmantota zāļu vielas kandidāta vairāku kilogramu mēroga sintēzei, tādējādi demonstrējot izstrādātā procesa praktisko vērtību. Kā arī ir vairāki citi raksti, kas apraksta šīs metodes izmantošanu vairākos organiskās sintēzes pētījumos,” stāsta M.Sējējs.
“Beidzoties kopprojektam, uzsākām neatkarīgu pētījumu, par pamatu izmantojot iegūtās zināšanas un praktiskās iemaņas šajā ķīmijas virzienā. Pēdējo divu gadu laikā mūsu darba grupā esam izveidojuši jaunu tīru enantiomēru iegūšanas metodi, kur tiek izmantots līdz šim organiskajā sintēzē neaprakstīts koncepts,” turpina M.Sējējs. Lai arī ir zināmi daudzi tīru enantiomēru sintēzes ceļi, labākie rezultāti tiek sasniegti samērā skarbos apstākļos, izmantojot ļoti reaģētspējīgus savienojumus, kas nav parocīgi liela mēroga sintēzēm. Turpretī zinātniskās darba grupas izstrādātā metode ļauj veikt galvenos soļus “maigākos” apstākļos jau istabas temperatūrā, tādējādi paaugstinot praktiskā pielietojuma potenciālu. Turklāt jaunā metodoloģija sniedz iespēju iegūt vairāku farmācijā nozīmīgu klašu savienojumus kā tīrus enantiomērus.
“Drīzumā mūsu darba grupa plāno komercializēt pētījuma laikā izstrādātu jaunu katalizatoru un publicēt līdz šim iegūtos rezultātus, padaros metodi publiski pieejamu, tādējādi veicinot tās pielietojumu un tālāku attīstību,” stāsta pētījuma izstrādātājs.
1.attēls. Plaukstas kā enantiomēri. (Avots: Hiralitātes pamati. Pieejams: www.chem.libretexts.org)
Kaut arī lielākā daļa vielas enantiomēru īpašības ir identiskas, viena no nozīmīgākajām atšķirībām ir to bioloģiskā aktivitāte. Vielas pretējie enantiomēri ar receptoriem visbiežāk saistās ar dažādu stiprumu, kas nozīmē, ka viens no enantiomēriem sniedz spēcīgāku efektu, kamēr otrs vājāku vai pilnīgi citādāku. Šīs parādības analoģijai atkal iespējams izmantot plaukstas – sasveicinoties ir acīm redzama saderības atšķirības, sniedzot rokasspiedienam labo vai kreiso roku. (sk. 2. att.)
2.attēls. Enzīma un enantiomēru mijiedarbība. (H.Engelking)
Pirmo reizi pastiprinātu uzmanību farmaceitiski aktīvu vielu enantiomēriem sāka pievērst pagājušā gadsimta 50-to gadu beigās, kad talidomīns tika pārdots kā nomierinošs līdzeklis grūtniecēm. Šai vielai iespējami divi enantiomēri (sk. 3. att.). Viens no tiem tik tiešām darbojās kā efektīvs nomierinošs līdzeklis, taču otrs izrādījās teratogēns (izraisīja mutācijas gaidāmajos bērnos). Kopš šī precedenta ļoti liela uzmanība tiek pievērsta visu farmaceitiski aktīvo vielu enantiomēriem (jāraksturo to visu bioloģiskā aktivitāte). Tāpēc pieaug pieprasījums pēc enantiomēri tīru savienojumu iegūšanas metodēm. Iegūstot vienu tīru vielas enantiomēru, nav jāraksturo pārējo enantiomēru bioloģiskā aktivitāte. Tādējādi tiek ietaupīts laiks un līdzekļi klīniskajiem pētījumiem, kas rada lielāko daļu no zāļu vielas izstrādes izmaksām.
3.attēls. Talidomīna enantiomēri.
Kaut gan šī problēma apzināta jau vairākas dekādes, vēl ar vien nav pieejams universāls risinājums enantiomēri tīru vielu iegūšanai. “Projektu pie enantioselektīvas sintēzes metožu izstrādes uzsākām sadarbībā ar vienu no pasaulē lielākajiem zāļu ražotājiem Pfizer. Mērķis bija izstrādāt metodi konkrētas klases enantiomēri tīru savienojumu iegūšanai. Nesen publicēts Pfizer citas darba grupas raksts, kur šī metode izmantota zāļu vielas kandidāta vairāku kilogramu mēroga sintēzei, tādējādi demonstrējot izstrādātā procesa praktisko vērtību. Kā arī ir vairāki citi raksti, kas apraksta šīs metodes izmantošanu vairākos organiskās sintēzes pētījumos,” stāsta M.Sējējs.
“Beidzoties kopprojektam, uzsākām neatkarīgu pētījumu, par pamatu izmantojot iegūtās zināšanas un praktiskās iemaņas šajā ķīmijas virzienā. Pēdējo divu gadu laikā mūsu darba grupā esam izveidojuši jaunu tīru enantiomēru iegūšanas metodi, kur tiek izmantots līdz šim organiskajā sintēzē neaprakstīts koncepts,” turpina M.Sējējs. Lai arī ir zināmi daudzi tīru enantiomēru sintēzes ceļi, labākie rezultāti tiek sasniegti samērā skarbos apstākļos, izmantojot ļoti reaģētspējīgus savienojumus, kas nav parocīgi liela mēroga sintēzēm. Turpretī zinātniskās darba grupas izstrādātā metode ļauj veikt galvenos soļus “maigākos” apstākļos jau istabas temperatūrā, tādējādi paaugstinot praktiskā pielietojuma potenciālu. Turklāt jaunā metodoloģija sniedz iespēju iegūt vairāku farmācijā nozīmīgu klašu savienojumus kā tīrus enantiomērus.
“Drīzumā mūsu darba grupa plāno komercializēt pētījuma laikā izstrādātu jaunu katalizatoru un publicēt līdz šim iegūtos rezultātus, padaros metodi publiski pieejamu, tādējādi veicinot tās pielietojumu un tālāku attīstību,” stāsta pētījuma izstrādātājs.
 Ķīmijas fakultātes doktorantūras studenta un LU fonda stipendiāta Mārča Sējēja pētījums par asimetriskās sintēzes metožu izstrādi.){kind=link}