LU Ķīmijas fakultātes Fizikālās ķīmijas katedrā pēta farmaceitiski aktīvas vielas

Puzles gabaliņš farmācijas industrijā

LU Ķīmijas fakultātes Fizikālās ķīmijas katedras viens no pētījumu virzieniem ir farmaceitiski aktīvu cietvielu pētniecība. Nezinātājam varētu šķist, ka zinātniskais darbs saistīts ar jaunu zāļu atklāšanu, taču tā gluži nav. Lai gan Latvijā vēsturiski ir stipras jaunu farmaceitiski aktīvu savienojumu atklāšanas un sintēzes tradīcijas, šoreiz zinātniskais darbs pārsvarā saistīts ar jau atklātu zāļu vielu molekulām.

Jaunu ārstniecības preparātu atklāšana un ieviešana tirgū ir vidēji 12 gadu ilgs process, tajā iesaistītas dažādas zinātnieku komandas – farmakologi, ķīmiķi, mediķi, un kopējās izmaksas vienai jaunai zāļu vielai tiek lēstas vairāk nekā 1,5 biljonu eiro apmērā. No idejas par jaunās molekulas struktūrformulu līdz gatavam produktam aptieku plauktā visu izstrādes gadu garumā katram zinātniskajam kolektīvam ir savs uzdevums. Visbiežāk gatavo zāļu formas tiek ražotas tablešu un kapsulu veidā, un tieši pirms gatavā produkta nonākšanas aptiekās tablešu vai kapsulu veidā tiek veikti rūpīgi pētījumi par konkrētās farmaceitiski aktīvās vielas cietvielu formām. Šie pētījumi tiek pilnībā uzticēti fizikālķīmiķiem, kas ir tieša viņu kompetence.

Gluži tāpat kā citas cievielas, arī farmaceitiski aktīvās cietvielas lielākoties pastāv kristāliskā stāvoklī, kas nozīmē, ka zāļu vielu molekulas cietvielā atrodas konsekventā, simetriskā un periodiskā sakārtojumā. Līdz ar to tā saucamie baltie pulverīši kapsulās un sapresētajās tabletēs ir sīki jo sīki kristāli, kuros valda liela kārtība. Ļoti bieži farmaceitiski aktīvo vielu molekulas kristāliskajā struktūrā var izkārtoties dažādos periodiski simetriskos izkārtojumos, vienkāršiem vārdiem sakot, zāļu vielu molekulas veido dažādus rakstus. Šos dažādos molekulu izkārtojumus kristāliskā stāvoklī sauc par dotās vielas polimorfiem. Vienas un tās pašas vielas polimorfiem ir dažādas fizikālķīmiskās īpašības, piemēram, šķīdība, stabilitāte, dažkārt arī krāsa, kā arī daudz citu specifisku īpašību. Šo īpašību atšķirības var ļoti ietekmēt konkrētās farmaceitiski aktīvās vielas biopieejamību, kas ir būtisks aspekts drošu zāļu gala formas izstrādē. Tāpat polimorfu atšķirīgās īpašības atsaucas uz ražošanas tehnoloģisko procesu, piemēram, uz labāku vai sliktāku presējamību tablešu izgatavošanā. Fizikālķīmiķu uzdevums LU Ķīmijas fakultātes Fizikālās ķīmijas katedras pētniecības grupā ir identificēt farmaceitiski aktīvo vielu polimorfu daudzveidību, novērtēt to stabilitāti, šķīdību, apstākļus viena, otra vai trešā polimorfa iegūšanai, salīdzināt to īpašības. Šī darba rezultātā iespējams izvēlēties visoptimālāko polimorfu gatavajai zāļu formai. Dažkārt, atrodot jaunu polimorfu jau zināmām zālēm, farmācijas uzņēmumam ir iespēja to patentēt. It sevišķi, ja jaunatrastais polimorfs ir ar līdzīgām vai pat labākām īpašībām gatavās zāļu vielas formulācijas izstrādei, tas ir īpaši izdevīgi, jo tādā veidā konkrētajam farmācijas uzņēmumam nav jāpērk dārgs patents, lai gatavajā produkcijā izmantotu kādu no jau zināmajiem farmaceitiski aktīvās vielas polimorfiem. Gala rezultātā tirgū samazinās šo zāļu cena, jo tajā parādās jauns spēlētājs, kas par konkurētspējīgu cenu var piedāvāt zāles, kuras kaut kur jau ražo.

Praktiskā pētniecība

LU Ķīmijas fakultātes Fizikālās ķīmijas katedrai jau ilgstoši ir sadarbība ar Latvijas farmācijas uzņēmumiem (A/S Grindeks un A/S Olainfarm) farmaceitiski aktīvu vielu polimorfisma izpētē, kas daudzo sadarbības gadu garumā ļāvis uzņēmumiem ieviest ražošanā dažādas gatavās zāļu formas, kā arī diendienā veiktās analīzes ir neatņemama kvalitātes kontroles sastāvdaļa, kas farmācijas nozarē ir īpaši svarīgi. Pētniecības grupa strādājusi pie tādām zāļu vielām kā Latvijā radītais pretvēža preparāts Ftorafūrs, preparāts sirds un asinsvadu slimību ārstēšanai Mildronāts un pie ļoti daudz citiem preparātiem. Laboratorijas “aptieciņa” ir pilna ar ļoti dažādiem nolūkiem paredzētām farmaceitiski aktīvajām vielām.

LU Ķīmijas fakultātes Fizikālās ķīmijas katedras pētniecības grupa ir pastāvīgs un uzticams sadarbības partneris Latvijas farmācijas uzņēmumiem. Strādājot gan pie rutīnas analīzēm, gan īpaši sarežģītiem R&D (research and development, angl.) projektiem, grupa ir pierādījusi savu augsto zinātnisko kompetenci un iespējas risināt dažāda veida problēmas, kas saistītas ar cietvielām farmācijas industrijā. Sadarbība, galvenokārt līgumdarbu veidā, turpinās joprojām.

Zinātniskās izcilības kaldināšana

Paralēli praktiskajai pētniecībai aktīvi notiek arī zinātniskās izcilības kaldināšana. Bieži farmācijas uzņēmumu zāļu vielu polimorfisma pētījumu gaitā papildus tiek veikti atklājumi, kas ir ne tik ļoti interesanti pašiem farmācijas uzņēmumiem, bet ar kuriem ir vērts iepazīstināt citus atbilstošās zinātņu jomas pārstāvjus. Šādi fundamentāli pētījumi veicina pētniecības grupas kompetenču attīstību, kā arī Latvijas Universitātes atpazīstamību un zinātnisko prestižu. Jebkurā dabaszinātnē viens no (ja ne pats galvenais) zinātniskās darbības rādītājiem ir pētniecības rezultātu publicēšana. It sevišķi fundamentālo pētījumu gadījumā ir svarīgi padarīt pētījuma rezultātus pieejamus interesentiem – zinātniekiem, kuri darbojas līdzīgā sfērā. Pat no visizcilākā pētījuma nav jēgas, ja tā rezultāti guļ mapītē kādā plauktā.

Zinātnisko žurnālu pētījumu publicēšanai ir daudz un dažādi, un tie tiek iedalīti 4 grupās (kvartilēs) pēc žurnāla ietekmes un nozīmības, kas izriet no tā, cik daudz žurnālā publicētos zinātniskos rakstus lasa un citē citi zinātnieki. LU Ķīmijas fakultātes Fizikālās ķīmijas katedras Farmaceitiski aktīvu cietvielu pētniecības grupas pārstāvji var lepoties ar to, ka pēdējos gados viņu rakstītie zinātniskie raksti pēc anonīmas recenzentu izvērtēšanas tiek pieņemti publicēšanai augstākās Q1 kvartiles prestižākajos nozares žurnālos Crystal Growth & Design, CrystEngComm, RSC Advances u.c. Tas veicina ne tikai grupas prestižu konkrētās nozares zinātniskajās aprināds, bet arī nes būtisku pienesmu Latvijas Universitātei un tās tēlam, jo augstskolu izvērtējumā bez šaubām ļoti būtiski ir kvantitatīvie zinātniskās darbības rādītāji.

Svarīga ir arī starptautiskā sadarbība un pieredzes apmaiņa. Tas dod iespēju mācīties no citiem, apgūt metodes un zinātniskos instrumentus, kas mūsu universitātē nav pieejami. Pētnieciskās grupas dalībnieki izmantojuši iespējas stažēties izcilās laboratorijās ASV, Lielbritānijā, Vācijā, Itālijā un citur, pārsvarā apgūstot un pielietojot metodes, kuras nav pieejamas pašu laboratorijā, bet kuras ir vispiemērotākās attiecīgā zinātniskā mērķa sasniegšanai, kas noslēgumā rezultējas ar jaunām zinātniskajām publikācijām un paver iespējas turpmākai sadarbībai, piemēram, realizējot kādu starptautisku zinātnisku projektu nākotnē.

Eksperimentālo rezultātu saistīšana ar kvantu ķīmiskajiem aprēķiniem

Pēdējos gados arvien vairāk grupas veiktajos pētījumos tiek izmantotas aprēķinu ķīmijas metodes, kas ir moderna pieeja cietvielu fizikālķīmijā. Šis konkrētais projekts pilnībā veltīts šādiem pētījumiem. Kvantu ķīmiskie aprēķini ļauj saistīt teorētiski iegūtos rezultātus ar eksperimentāli novēroto. Arvien vairāk laika proporcionāli tiek pavadīts pie datoriem, analizējot starpmolekulārās mijiedarbības kristāliskajās struktūrās, tādējādi meklējot atbildes uz būtiskiem jautājumiem par to, kas nosaka konkrēto kristālisko struktūru veidošanos. Viens no virsmērķiem molekulāro kristālu zināņu jomā pasaules kontekstā ir izstrādāt metodes, kas ļauj pilnība paredzēt to, kādas kristāliskās struktūras veidosies katrā individuālā savienojuma gadījumā. Pie tam no tā tālāk varētu paredzēt arī būtiskas fizikālķīmiskās īpašības, kas jau tiešā veidā atsauktos uz reālu pielietojumu gan farmācijas industrijā, gan arī citur, jo šāda zinātība tiktu izmantota arī molekulāru materiālu dizainā ar iepriekš izvēlētām īpašībām, piemēram, nelineārās optikas ierīcēm u.c. Tiesa gan, tas nav realizējams viena pētniecības projekta ietvaros, bet gan desmitiem gadu garumā, visai attiecīgajai zinātniskajai sabiedrībai uzkrājot zinātību un pamazām virzoties pretī iecerētajam mērķim.

Šī pētniecības projekta ietvaros tiek pētīti farmaceitiski aktīvi savienojumi enceniklīns, pimobendāns, benperidols, droperidols, nitrofurantoīns u.c., kā arī modeļvielas – ksantons/tioksantons, barbitūrskābe/tiobarbitūrskābe, un dažādi benzoskābes izomēri. Farmaceitiski aktīvās cietvielas izvēlētas, ņemot vērā, ka tās projekta vadītājiem ir labi pazīstamas jau no iepriekš veiktiem pētījumiem, tomēr, kuras aizvien paver iespējas jauniem atklājumiem, it sevišķi pielietojot kvantu ķīmijas aprēķinus. Izvēlētās modeļvielas savukārt ir pēc uzbūves salīdzinoši vienkāršākas, kas tādējādi atvieglo iegūto datu interpretāciju, it sevišķi, ja tiek pētīta jaunu konceptu pielietošana kristālstruktūras veidošanās mehānismiem.

Kā viens no projekta mērķiem izvirzīts cieto šķīdumu iespējamības paredzēšana dažādās sistēmās. Cietie šķīdumi ir kristāliskas fāzes, kurās vienlaicīgi atrodas divas dažāda veida molekulas – dažkārt tie veidojas, dažkārt nē. Savdabīgas šādas cietfāzes ir ar to, ka tām būtu iespējams ļoti smalki pieregulēt dažādas fizikālķīmiskās īpašības, vienkārši mainot cietā šķīduma veidojošo molekulu attiecību kristālā. Izvēlētas  vairākas sistēmas, kurās abas atšķirīgās molekulas pēc uzbūves ir līdzīgas viena otrai. Pētījumos tiek veikti teorētiskie aprēķini par to, cik enerģētiski izdevīgi būtu veidoties šādām kristāliskām struktūrām, kurās izkārtotas abu veidu molekulas. Paralēli tiek veikts intensīvs darbs laboratorijā, lai pārbaudītu šādu cieto šķīdumu veidošanos praktiski. Pētniecībā pielieto rentgendifrakcijas metodes, termālās analīzes metodes (diferenciāli skenējošo kalorimetriju, termogravimetriju), kā arī spektroskopiskās metodes (infrasarkano spektroskopiju, kodolu magnētiskās rezonances spektroskopiju).

Citā projekta aktivitātē tiek pētīti kristalizācijas mehānismi, proti, vai, mainot kristalizācijas apstākļus, iespējams iegūt dažādus vienas un tās pašas vielas polimorfus. Lai arī eksperimentāli šādi pētījumi nav inovatīvi, un vienkāršu empīrisku sakarību iegūšana nebūtu nekāds pārsteidzošs atklājums, arī šajā aktivitātē tiek veikti kvantu ķīmiskie aprēķini, lai noskaidrotu dažādu procesu iespējamību šķīdumā pirms kristalizācijas, un kā šādi procesi ietekmētu attiecīgās kristāliskās struktūras veidošanos.

Par projekta rezultātiem jau sagatavots viens publikācijas manuskripts, kā arī apkopoti rezultāti diviem stendu referātiem 31. Eiropas Kristalogrāfijas konferencē, kura notiks šī gada vasarā Spānijas pilsētā Ovjedo. Projekta izstrādē piedalās LU Ķīmijas fakultātes pētnieki Toms Rēķis un Artis Kons, doktorantūras studente Elīna Sala, maģistra studiju programmas studentes Aija Trimdale un Ilva Kresse, kā arī bakalaura studiju programmas studenti: Kristaps Saršūns un Arkādijs Jarmuts. Projekta zinātniskais konsultants: vadošais pētnieks Agris Bērziņš.

Zinātnisko pētījumu veikšanai bez šaubām ir nepieciešams liels finansējums. Grūtāk to ir piesaistīt, ja projekta rezultāti nav tiešā veidā komercializējami, un no kuriem kāds uzņēmums varētu gūt ātru peļņu. Arī šis konkrētais projekts pie tādiem pieskaitāms – šī pētījuma rezultāti ir būtiski ilgtermiņā, tie papildina zināšanu bāzi attiecīgajā zināņu apakšnozarē, kas jau tālākā nākotnē var materializēties. Šī projekta dalībnieki tāpēc ir pateicīgi SIA “Mikrotīkls” par atbalstu, kā arī LU fondam par ziedojuma administrēšanu.